【人物与科研】南开大学陈弓教授课题组：基于自由基C(sp3)–H键活化的三级碳手性中心差向异构化反应

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导语

碳手性中心的差向异构化 （epimerization）是改变有机分子立体化学结构的一种重要手段。通过断裂带有一定酸性的C–H键（如羰基化合物α位C–H）的差向异构化反应已被广泛应用于有机合成和酶催化生物合成。相比而言，带有非酸性C(sp³)–H三级碳手性中心的差向异构化有着极大的挑战，目前基本上没有实用的方法。最近，南开大学陈弓教授课题组使用高价碘叠氮试剂（BIN₃）和H₂O作为添加剂，通过非活化C(sp³)–H键可逆的自由基断裂途径，首次实现了温和条件下具有非酸性C(sp³)–H键的三级碳中心的异构化反应。该异构化反应高效且高选择性地发生在各种环烷烃的惰性三级C–H键上，为传统方法难以解决的三级碳立体中心的手性反转提供了一种强有力的策略（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9678）。

基于自由基C(sp³)–H键活化的三级碳手性中心差向异构化反应

（来源：J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9678）

陈弓教授课题组简介

南开大学陈弓教授课题组成立于2014年9月，隶属于南开大学元素有机化学国家重点实验室。目前课题组有教授一名，特聘研究员一名，师资博士后两名，博士生7名，硕士生7名。陈弓教授课题组目前主要从事复杂糖肽类化合物的有机合成及化学生物学研究。针对复杂糖肽类化合物不易合成等难题，他们发展了一系列过渡金属催化的碳氢键官能化反应和高价碘介导的自由基反应，实现了非天然氨基酸以及复杂多肽骨架的高效合成和修饰。目前，该课题组已经在Nat. Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际化学期刊发表论文59篇，他引达两千余次。

陈弓教授简介

陈弓，南开大学教授，博士生导师。1998年本科毕业于南京大学化学系，2004年于美国哥伦比亚大学化学系获得生物有机化学博士学位。2005-2008年，在美国斯隆-凯特琳癌症研究中心进行博士后工作。自2008年起在美国宾州州立大学化学系独立开展教学科研工作，并于2014年获得终身教授职位。2015年起，在南开大学元素有机化学国家重点实验室全职工作，任教授、博士生导师。独立工作以来，陈弓教授先后获得US-NSF CAREER Award, Thieme Chemistry Journal Award, Amgen Young Investigator Award, ACP lectureship，中美华人化学与化学生物学教授协会杰出青年教授奖，药明康德生命化学研究学者奖，中国侨联侨界贡献奖等奖项；科技部“中青年科技创新领军人才”；并于2018年获得国家自然科学基金委杰出青年基金资助。

前沿科研成果

基于自由基C(sp³)–H键活化的三级碳手性中心差向异构化反应

近年来，南开大学陈弓教授课题组围绕环状三价碘试剂介导的碳氢键官能化反应开展了系列研究工作。2016年，该团队使用三联吡啶二氯化钌做光敏剂在可见光下以三价碘叠氮（BIN₃试剂，1）做叠氮源，实现了室温下次甲基的高选择性叠氮化反应。该反应在加入氯化锂或四丁基溴化铵等卤盐时，可成功调控反应进程，得到选择性氯代或溴代产物（图1）。

图1. 可见光促进碳氢键叠氮化及卤化反应

（来源：Chem. Sci. 2016, 7, 2679）

2017年，该团队使用三价碘氧化剂（PFBI-OH或BI-OH），同样在可见光与光敏剂催化下，选择性地活化叔碳和苄基亚甲基C(sp³)-H键，并与H₂O或乙腈反应，实现了C(sp³)-H键的羟基化与酰胺化反应（图2）。

图2. 碳氢键羟基化及酰胺化反应

（来源：Chem. Sci. 2017, 8, 7180）

在这些工作中，作者发现三价碘反应体系能有效断裂特定位点的烷基碳氢键以产生碳自由基，进而发生官能团化反应。作者设想如果能实现碳氢键的可逆性断裂和重建，将有机会改变碳中心的立体构型，解决非酸性C(sp³)–H键差向异构化这一难题。

基于对差向异构化反应的假设，该团队以顺式十氢化萘为模板底物，对一系列常见的氢原子供体进行了考察。最终，作者发现在BIN₃试剂1存在下，H₂O作为EtOAc的共溶剂时，该模型反应能以97%的GC收率得到构型转化的目标产物反式十氢化萘（图3，反应式1）。经过详细的控制实验，作者发现BIN₃试剂1在标准反应条件下与水反应，生成三价碘化合物BI-OH和叠氮酸。该反应为可逆反应，反应达到平衡时以BI-OH和叠氮酸为主要成分（图3，反应式2）。进一步的验证实验表明，叠氮酸HN₃在反应中作为氢原子供体存在，而其自身并不能引发此差向异构化反应（图3，反应式3）。

图3. 机理验证实验

（来源：J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9678）

基于以上实验结果，作者提出了以下可能的反应机理：首先，BIN₃试剂1均裂产生叠氮自由基（N₃•）。叠氮自由基N₃•作为独特的氢原子载体（atom shuttle），既能高效攫取底物中三级C(sp³)-H键的氢原子，又能以HN₃的形式与生成的三级碳自由基中间体反应归还氢原子。由此将氢原子往返运输于发生构型翻转的自由基中间体之间，从而实现化合物构型转化（图4）。此差向异构化反应具有高选择性的原因在于HN₃的键均裂能为93.3 kcal/mol，与非活化三级碳氢键的均裂能相近（化合物2-cis和2-trans三级碳氢键的均裂能分别为93.3和96.1 kcal/mol)，而与环己烷二级碳氢键的均裂能相差较大（97.5 kcal/mol）。陈弓教授课题组与美国匹兹堡大学刘鹏教授课题组合作进行的DFT计算结果也支持了此机理的可行性。

图4. 反应机理

（来源：J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9678）

随后，作者对该反应的底物适用性进行了考察，发现该反应具有较好的底物适用范围，异构化反应高效且高选择性地发生在各种环烷烃的惰性三级C–H键上，可以较好地实现单环、双环化合物中非酸性三级C(sp³)–H键的可逆异构化，对酮、酯、酰胺等保护基团都具有兼容性（图5）。

图5. 反应底物适用性考察

（来源：J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9678）

为了进一步证明该方案的实用性，作者在难以用常规方法实现的含多个三级碳中心的甾类化合物中也顺利地实现了目标位点的构型转化（图6），为甾类化合物非对映异构体的合成提供了快捷有效的方法。

图6. 甾体骨架的差向异构化反应

（来源：J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9678）

总结：该方法成功实现了环烷烃未活化三级C–H键的差向异构化反应，表现出优异的反应性和选择性，为传统方法难以解决的三级碳立体中心的手性反转提供了一种强有力策略，在手性天然产物构型转化上具有良好应用前景。

陈弓教授团队的博士生王亚昕和硕士生胡霞飞并列为该研究工作的第一完成人。该研究得到了国家自然科学基金委和南开大学的资助，美国匹兹堡大学刘鹏教授为该研究提供了理论计算支持。相关成果发表于J. Am. Chem. Soc.(DOI: 10.1021/jacs.8b05753)。

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